Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
• различия между испытуемыми (межиндивидуальные различия),
• последовательность приема препаратов (вариация обусловленная последовательностью приема препаратов),
• периоды исследования (вариация обусловленная дизайном исследования).
Дисперсионный анализ применяется для проверки гипотез о статистической значимости вклада каждого из указанных факторов в наблюдаемую вариабельность. Полученная с помощью дисперсионного анализа оценка остаточной вариации используется при расчете доверительного интервала для отношения средних значений соответствующего параметра.
Процедура статистического сравнения состоит в вычислении параметрических двусторонних 90%-ных доверительных интервалов для отношений соответствующих средних значений для исследуемого препарата и препарата сравнения.
8.3. Оценка биоэквивалентности
Препараты считаются биоэквивалентными, если:
• границы оцененного доверительного интервала для Стах, AUCt или AUC, а также AUCx,ss, находятся в пределах 80-125%;
• для показателей С^/AUC С^х/AUC или Сmax/AUCx,ss характеризующихся большей вариабельностью, эти пределы составляют 75-133%;
• дисперсионный анализ не выявляет статистически значимых различий по каждому из факторов вариации данных.
Описанная процедура базируется на применении методов параметрической статистики, если распределение оцениваемых параметров нормально или логнормально, в противном случае следует пользоваться методами непараметрической статистики.
Для средств с высокой степенью вариабельности (внутрииндивидуальная вариабельность по результатам ANOVA >30%) границы доверительных интервалов для показателей Стах, AUCt или AUC могут быть расширены с учетом терапевтической категории лекарственного средства до 75-133% с предоставлением документального обоснования данного расширения интервала.
9. ИСКЛЮЧЕНИЕ РЕЗКО ВЫДЕЛЯЮЩИХСЯ НАБЛЮДЕНИЙ
При проведении исследования биоэквивалентности может быть обнаружено, что у одного или нескольких испытуемых различия между параметрами или их отношениями значимо отличаются от таковых у основной группы (резко выделяющиеся наблюдения - «outliers»). Выявление таких наблюдений проводится при помощи специальных статистических тестов. Для демонстрации наличия таких наблюдений приводятся графики индивидуальных стандартизованных различий (центрированных по среднему значению и нормированных по стандартному отклонению).
Резко выделяющиеся наблюдения могут не приниматься в расчет при оценке биоэквивалентности при условии, что справедливость исключения этих данных доказана.
10. ПРОТОКОЛ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ
Программа (протокол) исследования составляется в строгом соответствии с правилами надлежащей клинической практики (GCP) и должна содержать:
• сведения об исследуемых лекарственных средствах (лекарственная форма, дозировка, фирма производитель);
• сведения об испытуемых и их числе;
• план рандомизации;
• дозу и режим дозирования;
• интервал времени между приемом исследуемого препарата и препарата сравнения;
• биоматериал, в котором предполагается определять концентрацию лекарственного вещества;
• схему отбора проб и условия их хранения;
• сведения об аналитическом методе;
• сведения о методах фармакокинетического анализа;
• сведения о критериях биоэквивалентности.
11. ОТЧЕТНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ
Отчет об исследовании биологической эквивалентности должен содержать всю документацию по программе (протоколу), проведению испытаний и оценкам в соответствии с надлежащей клинической практикой (GCP) испытаний лекарственных средств.
Таким образом отчет должен содержать следующую документацию:
• утвержденную программу (протокол) исследований;
• названия исследуемых лекарственных средств;
• наименование фирм-изготовителей;
• номера серий исследуемых средств и данные о сроке их годности;
• сведения о содержании действующего вещества в изученных средствах;
• демографические и клинические (если испытания проведены на больных) данные об испытуемых (анамнез заболевания, диагноз, характер поражения внутренних органов и их функциональное состояние на момент проведения исследований);
• способ введения и дозы;
• план рандомизации;
• методика отбора биоматериалов и его предварительной обработки, условия хранения проб;
• описание аналитического метода, включающего метрологические характеристики и первичные аналитические данные (например, демонстрационные хроматограммы, если использованы хроматографические методы); к отчету прилагается репрезентативное количество распечаток аналитических данных (данные полной калибровки и анализа проб полученных как минимум от 1 добровольца);
• сообщение об аналитической валидационной оценке;
• описание процедур фармакокинетического анализа и оценки биоквивалентности с указанием использованных программных средств;
• результаты определения содержания действующего вещества в биопробах, соответствующие средние значения я величины стандартных отклонений;
• индивидуальные фармакокинетические профили;
